Asociación Peruana de Déficit de Atención

ETIOLOGÍAS GENÉTICAS Y AMBIENTALES DEL TDAH
	James M. Swanson, Ph.D.*
I. Introducción El DSM-IV utiliza subtipos “fenomenológicos” y no “etiológicos” del TDAH, pero se ha prometido un énfasis en la etiología en el DSM-V. Se han propuesto etiologías genéticas y ambientales para explicar las características conductuales y neuropsicológicas del TDAH, pero cada día está más claro que las enfermedades complejas tales como el TDAH son el resultado de la interacción factores de riesgo genéticos y ambientales. II. Estudios de Genética Molecular Los estudios iniciales utilizaron el enfoque del gen candidato, basados en la “hipótesis de la dopamina” del TDAH (Wender 1971, Levy 1991, Volkow 1995). Se apuntó a dos genes candidatos —el gen del transportador de dopamina (DAT) (Cook y otros 1995) con un polimorfismo de Número Variable de Repeticiones en Tándem (VNTR) (1) de 40 pares de bases en la región no traducida (que no codifica) 3’, región que definió los alelos primarios por 9 a 10 repeticiones (9R o 10R), y el gen DRD4 , con un VNTR de 48 pares de bases en una región que codifica (exon 3) que definió los alelos primarios por 2, 4 ó 7 repeticiones (2R, 4R o 7R). En los estudios iniciales de muestras clínicas de TDAH Cook y otros (1995) reportaron un aumento en la prevalencia (0.70 a 0.85) y en la transmisión (0.50 a 0.60) del más prevalente alelo DAT, el 10R y La Hoste y otros (1996) observaron una frecuencia mayor que la esperada (0.28 versus 0.12) del alelo DRD4 7R.
En general, los estudios subsiguientes replicaron los hallazgos iniciales de la asociación del TDAH el gen DRD4 pero no con el gen DAT (ver Li y otros 2006). El alelo DRD4 7R muestra signos de selección positiva reciente (50.000 años atrás), que puede estar relacionado con la migración y la expansión a partir del África de la población humana (ver Wang y otros 2005). Existe variación étnica en la prevalencia poblacional del alelo DRD4, con más baja prevalencia en algunos grupos étnicos en el Asia (ver Leung y otros 2005) y más alta en Sudamérica (ver Hutz y otros 2000). Sin embargo, en general los hallazgos son similares en grupos de TDAH de Sudamérica y Norteamérica (Rohde y otros 2005), pero en algunas muestras clínicas de Sudamérica hay indicaciones de interacción de los genes DRD4 y DAT (Roman y otros 2001, Carrasco y otros 2006). Recientemente, Brookes y otros (2006) evaluaron 51 genes candidatos en vías relacionadas con la dopamina, norepinefrina y serotonina, y confirmaron la asociación del TDAH con los genes DRD4 y DAT, y también proporcionaron evidencia sugerente de la asociación entre el TDAH y 16 otros genes. El significado funcional del alelo DRD4 7R ha sido investigado por múltiples grupos (Swanson y otros 2000, Manor y otros 2002, Langley y otros 2003, Bellgrove y otros 2005) usando tareas neuropsicológicas que requerían velocidad de procesamiento y comparando subgrupos basados en el genotipo 7-presente y genotipo 7-ausente (esto es: aquellos con el alelo 7R y sin él), midiendo el tiempo de reacción (TR) y la variabilidad del TR. En general, los subgrupos 7-presentes tuvieron respuestas más rápidas y menos variables en el TR en tareas que requerían elección, que los subgrupos 7-ausentes. Basados en el desempeño en el Matching Familiar Figures test, Langley y otros (2003) sugirieron que los niños con TDAH con el genotipo 7-presente tenían un estilo de responder impulsivo, y Kieling y otros (2006) proporcionaron similar evidencia de respuesta impulsiva en la Prueba del Desempeño Continuo. Estos estudios proporcionaron apoyo a la especulación de Swanson y otros (2000 y 2007) de que la presencia de alelo 7R identifica una variante genética del TDAH caracterizada por un estilo cognitivo que produce excesos conductuales sin los déficits cognitivos usuales (TR lento y variable), mientras que la ausencia del alelo 7R identifica a una variante del TDAH de tipo ambiental caracterizada tanto por exceso conductual como defectos cognitivos a las tareas de velocidad de procesamiento (TR lentos y variables).
Los escanes del genoma (ver Fisher y otros 2002 y Bakker y otros 2003) también han sido usados en un intento de descubrir genes adicionales involucrados en la etiología del TDAH. Ninguno de estos escanes del genoma ha revelado una señal fuerte en ninguna locación específica del genoma humano que permita dirigir la búsqueda de un gen específico, y las señales débiles reportadas fueron diferentes en estos dos escanes del genoma (Fisher y otros: 5p, 10q, 12q y 16p; Bakker y otros: 15q, 7p y9q). Ogdie y otros (2003) proporcionaron un reporte sobre una expansión de la muestra reportada por Fisher y otros (2002), y reportaron una señal para un gen en la región de 17p11, previamente asociada al autismo. Arcos-Burgos y otros (2005) condujeron un estudio de familias en un población aislada e identificaron un linkage a locus en 4q13.2, 5q33.3, 11q22 y 17p11. La carencia de una señal fuerte en los escanes del genoma no descarta la existencia de genes con alelos de altas probabilidades de riesgo, de múltiples genes que se combinen para ocasionar riesgo de TDAH, o genes con efectos que dependan de interacciones con factores ambientales.
III. Estudios ambientales Taylor y Rogers (2005) revisan esta área en detalle. Linnett y otros (2003) revisaron la literatura relativa a factores dependientes del estilo de vida materno que expusieron al feto en desarrollo a la nicotina, el alcohol, la cafeína y el estrés, y solo la nicotina significó riesgo para el TDAH (ver Millberger y otros 1999 y Thapar y otros 2003). Schmidt y otros (2006) extendieron este hallazgo y mostraron que fumar durante la gestación estuvo asociado con el TDAH del tipo desatento. En una muestra poblacional, Braun y otros (2006) reportaron que el 31.7% estuvo expuesto prenatalmente al tabaco, lo que se asoció con el diagnóstico de TDAH (aumenta el riesgo 2.5 veces, con un riesgo atribuible de 18.4%). Braun y otros (2006) también mostraron que la exposición a niveles muy pequeños de plomo (en el rango de 1-2 ug/dL) fue común (7.9%) y estuvo asociada con el TDAH (aumenta el riesgo 4.1 veces, con un riesgo atribuible de 21.1%). Barker y otros (1989) propusieron la hipótesis de los orígenes de la salud y enfermedad en el desarrollo (DOHaD por sus siglas en inglés) (2), que ha sido desarrollada por Gluckman y Hanson (2004). Una hipótesis similar fue propuesta por Lou (1996), quien revisó la noción de que una variedad de tipos y grados de estrés durante la gestación producían daño cerebral mínimo específico (Bax y McKeith 1962) a neuronas dopaminérgicas estriadas y como consecuencia se desarrollaban excesos conductuales y déficits de atención como síntomas del TDAH. Recientemente, en un estudio con PET (3) de adolescentes nacidos prematuros, Neto y otros (2002) documentaron bajos niveles de dopamina extracelular en las regiones estriadas, consistente con la predicción de Lou (1996). En estudios separados, se documentó en niños con historia de daño cerebral traumático, una respuesta similar anormalmente disminuida de las catecolaminas al estrés (Konrad y otros 2003); lo mismo se documentó en el TDAH (Wigal y otros 2003). Swanson y otros revisan este y otros estudios y sugieren que la etiología de una variante ambiental del TDAH (asociada al genotipo 7-ausente) estaba relacionada a un daño sutil a las neuronas dopaminérgicas estriadas durante el desarrollo fetal, mientras que la etiología de la variante genética (asociada al fenotipo 7 presente) estaba relacionada con la herencia de un receptor de dopamina hiposensible.
IV. Interacción Gen-Ambiente Pocos estudios de genética molecular del TDAH se han ocupado de las interacciones gen-ambiente. Kahn y otros (2003) evaluaron el hábito de fumar materno y el gen DAT y encontraron que en los casos en los que la madre había fumado durante la gestación, los síntomas del TDAH eran más severos en los individuos homozigotes para el alelo más frecuente del gen DAT (el genotipo 10R/10R), pero no si estaban presentes otros alelos (por ejemplo: el genotipo 9R/10R o el 9R/9R). Brookes y otros (2006) evaluaron el gen DAT y dos factores ambientales, consumo de alcohol materno (cualquiera versus ninguno) y hábito de fumar intenso (por lo menos 20 cigarrillos/día), durante la gestación. Los autores reportaron que un desequilibrio en el linkage (asociación de alelos no debida al azar) estaba presente solo en los casos en los que se reportó consumo de alcohol, y que la interacción entre el genotipo DAT y el hábito de fumar materno no era significativo.
Conclusiones y próximos pasos Se requerirán muestras mucho más grandes para ir más allá de estos importantes pasos iniciales y evaluar las interacciones entre los genes y el ambiente con relación al TDAH. El Estudio Nacional de Niños (National Children’s Study, NCS) (ver: www.nationalchildrensstudy.gov) planeado para los EE.UU. reclutará un cohorte grande de 100.000 niños, obtendrá amplia información sobre exposición y resultados, a lo largo de 16 visitas programadas en diversos estadios del desarrollo. De acuerdo a lo esbozado por Landrigan y otros (2006), las evaluaciones del NCS se efectuarán: antes de la concepción; 3 veces durante la gestación; al nacer; a 1, 6, 12 y 18 meses en la infancia; a los 3, 5, 7, 9 y 12 años en la niñez; a los 16 y a los 20 años en la adolescencia. Este estudio debe proporcionar una gran muestra de niños afectados (de 3000 a 5000 con el diagnóstico de TDAH, dependiendo de los criterios diagnósticos) con documentación cuidadosa de las exposiciones genéticas y ambientales que permitirán la evaluación de asuntos críticos sobre la contribución genética y ambiental al TDAH, así como a otros trastornos de la niñez. Swanson y otros (2007) sugirieron que la evaluación de los subtipos del TDAH debería considerar dos tipos de factores etiológicos —genéticos y ambientales. La revisión presentada aquí sugiere que los factores genéticos deberían incluir por lo menos los genotipos DRD4 y DAT, y los factores ambientales deberían incluir por lo menos algunos tóxicos ambientales (nicotina, alcohol y plomo) y algunos factores gestacionales (nacimiento pretérmino y tamaño pequeño debido a restricción en el crecimiento).
* James M. Swanson, Ph.D. Professor of Pediatrics; Director, Child Developmental Center, University of California, Irvine, USA. El Dr. Armando Filomeno agradece al distinguido psicólogo y neurocientífico por este artículo, que se encargó de traducir y que puede leerse en su lengua original en: www.deficitdeatencionperu.org/swanson.htm Artículo aparecido en el boletín electrónico nº 15 de la Asociación Peruana de Déficit de Atención (APDA), emitido el 25 de marzo del 2007.
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